川大余孝其教授和陈善勇副教授Green Chemistry：电化学引发的酮与2-氨基吡啶环化以制备咪唑并[1,2-a]吡啶

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氮杂环是许多药物和功能材料的核心结构，其合成一直是有机合成化学研究的热点之一。近年来，现代有机电合成的发展为含氮杂环的绿色合成提供了新平台。研究人员已相继开发出多种烯烃、炔烃、芳烃和烷烃的分子内电化学氧化胺化方法以构建氮杂环。然而，经分子间胺化构建氮杂环的报道尚不多见。咪唑并[1,2-a]吡啶是一类重要的结构骨架，是许多药物分子的核心片段。咪唑并吡啶类化合物具有多种生物活性，如解热、抗病毒、抗菌、抗癌和消炎等。该类化合物的传统合成方法以2-氨基吡啶和酮为原料，但通常需要采用化学计量的氧化剂或其它有毒试剂和高温条件。因此，发展一种绿色高效的电化学方法来构建咪唑并吡啶骨架是必要的。

（来源：Green Chemistry）

近日，四川大学余孝其教授和陈善勇副教授开发了首例不需要外加金属催化剂或当量倍化学氧化剂的分子间电化学胺化/环化反应，实现了从2-氨基吡啶和酮出发构建吡啶并咪唑骨架的绿色合成。相关研究成果发表在Green Chemistry上（DOI: 10.1039/C8GC03622E）。

首先，作者以2-氨基吡啶和苯乙酮为原料，对该胺化/环化反应的条件进行筛选（Table 1）。作者发现以25%的NaI做氧化还原试剂，该反应能够顺利发生生成目标产物，但产率仅7%（entry 2）。经过对催化剂的进一步筛选，作者发现HI的催化效果更好，可使产物收率达到62%。经过仔细筛选HI用量和底物比例及其它条件后，产物3aa的收率可进一步提升至99%。

（来源：Green Chemistry）

得到最优反应条件后，作者考察了该电化学反应的底物范围（Table 2）。缺电子和富电子的苯乙酮都是合适的底物，能以中等至极好的收率得到产物（3ba-3ia，3ja和3ka）。该反应可耐受多种官能团，包括硝基、三氟甲基、氰基、磺酰基、酯基等。有趣的是，氧化体系中不稳定的2-羟基苯乙酮也可以顺利反应，以良好的收率得到2-羟基芳基咪唑并吡啶（3la，3na，3oa）。杂环酮以及不饱和酮也适用于该反应，并能以中等收率得到相应的杂环产物（3pa-3ua）。在改良的条件下，活性较低的烷基酮也可以有效地进行上述转化（3va-3ya）。接着，作者研究了2-氨基吡啶的适用范围。烷基或苯基取代的2-氨基吡啶都能以良好的收率得到相应的产物（3ab-3ae）。另外，尽管产率较低，2-氨基喹啉也能够顺利发生反应得到相应的产物。

（来源：Green Chemistry）

随后，为评估标准条件下该电化学串联环化的可扩展性，作者使用10 mmol的1a（1.20 g）进行了克级规模反应。该反应能够顺利进行，以70%的分离收率得到目标产物咪唑并[1,2-a]吡啶3aa，并以26%的回收率回收原料苯乙酮1a。

（来源：Green Chemistry）

含硫和硒的N-杂环衍生物广泛存在于一些生物活性分子中，因此作者对该反应进行了进一步拓展，开发了同时构建C-N和C-S/C-Se键的“一锅法”（Scheme 2）。在标准条件下，向反应体系中加入二苯基二硫化物，能够以中等至良好的产率得到目标产物（5a-5g）。此外，二苯基二硒同样适用于该三组分反应，以32%的收率得到3-硒基咪唑并吡啶5h。作者推测，该硫化/硒化反应是通过在电化学条件下形成的PhSI或PhSeI亲电物质对生成的咪唑并[1,2-a]吡啶3进行亲电进攻来实现的。

（来源：Green Chemistry）

金属催化的C-H官能化合成咪唑并[1,2-a]吡啶的第一步通常是亚胺的形成。然而，作者在不通电的标准反应条件下进行该反应，并没有观察到亚胺形成。因此，作者推测吡啶和酮之间C-N键的形成应先于亚胺的形成。随后，作者利用液相色谱质谱联用仪（LC-MS）来监测反应，发现除了反应物和产物外，在电解过程中形成了新物质（0.343分钟），并得到两个信号峰m/z 213和m/z 195，其分别对应中间体6b和6c。基于上述结果和相关文献，作者提出了一个可能的反应机制（Scheme 3）。首先，碘负离子在阳极被氧化成分子碘（同时可能伴随有碘正离子的生成），并与酮反应生成α-碘代酮6a；2-氨基吡啶和中间体6a发生亲核取代得到中间体6b，其随后进行分子内环化，得到中间体6c。6c经去质子化得到目标产物3aa。

（来源：Green Chemistry）

总结：作者发展了一种环境友好型电化学分子间C-N键形成/环化反应，并合成了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。该反应以催化量的氢碘酸为氧化还原催化剂，以低毒性的乙醇为溶剂，使用无隔膜电解槽为反应容器，在恒定电压下进行电解。该反应底物范围广且能耐受多种官能团。此外，作者还报道了合成3-亚磺酰基咪唑并吡啶的电化学三组分串联反应。